חלבוני Ras הינם בין הפרוטואונקוגניים הנחקרים ביותר בעולם. חלבוני Ras הינם GTPases המעוגנים לקרום התא אשר משתתפים במספר מסלולי איתות המווסתים פעילויות תאיות הכרחיות, כולל שרידות, שגשוג והתמיינות תאים. מוטציות בחלבון זה ו/או פעילות Ras בלתי מבוקרת גורמות לעתים קרובות לדלקת והתמרות סרטניות. מחקרים עדכניים הראו כי מוטציות בחלבוני Ras קשורות אף לעמידות לטיפולים אימוניים על ידי עלייה בביטוי חלבוני PD-L1 על גבי תאים סרטניים.
עוד בעניין דומה
אינדוליאמין 2,3-דיאוקסיגנאז 1 (Indoleamine 2,3-dioxygenase 1- IDO1) הינו אנזים המזרז את השלב קובע הקצב של המרה של טריפטופן לקינורנין (Kynurenine- Kyn). מחקרים מקיפים הראו כי IDO1 ותוצר הזירוז שלו, Kyn, מתווכים עמידות לטיפולים אימוניים, אשר מעודדים היווצרות גידולים in vivo. הביטוי של IDO1 משופעל על ידי ציטוקינים הכוללים בין היתר אינטרפרון-גאמא (INF-γ) ואינטרלוקין-6 (IL-6). עם זאת טרם ידוע האם ישנו קשר מכניסטי בין האונקוגן KRas לבין הביטוי של IDO1, ואיך הביטוי של IDO1 תורם להתחמקות האימונית של תאים עם מוטציות מסוג KRas.
במחקר זה החוקרים הראו כי האונקוגן KRas מעלה באופן מובהק את הביטוי של IDO1 בתיווך IFN-γ. בתאי קרצינומה של הריאה מסוג H358, ביטוי של IDO1 בתיווך IFN-γ נתמך, לפחות באופן חלקי, בהפעלת ERK.
כמו כן נמצא כי טיפול עם ARS-1620, שהינו מעכב קוולנטי ל-KRasG12C, דיכא את הביטוי של IDO1 בתיווך IFN-γ, באופן תלויי מינון. IFN-γ הביא לביטוי של IDO1 בתאי HCT116 של קרצינומה של המעי הגס אשר כללו אלל עם מוטציה מסוג KRasG12D, אך לא בתאי HCT116 עם מוטציית KRas מסוג Wild Type. ממצא זה מרמז כי ביטוי של IDO1 בתיווך IFN-γ מצריך הפעלה של Ras.
בנוסף נמצא כי הפחתה של פעילות KRas על ידי siRNA גרמה לירידה בביטוי של IDO1 בתיווך IFN-γ בתאי A549 של סרטן ריאה.
מסקנת החוקרים היתה כי מסלולי איתות Ras/ERK משחקים תפקיד חשוב בביטוי IDO1 בתיווך IFN-γ.
מקור:
Eunji Lee,et al. (2022) “Oncogenic KRas plays a significant role in regulating expression of IDO1” Cancer Research, June 2022. Vol. 82, Issue 12 Supplement, LB529. doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-LB529
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות