הגן MUTYH מקודד לאנזים MYH glycosylase המעורב בתהליך תיקון נזקי חימצון ב-DNA, ופעילות תקינה של מונעת הצטברות נזקי DNA. פעילות פגומה עלולה להוביל, בסופו של דבר, למחלות סרטן ונוירודגנרטיביות. פוליפוזיס הקשור ל-MUTYH הוא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית המובילה להתפתחות פוליפים במעי וסיכון גבוה לסרטן מעי גס. רבים מגידולים אלה נושאים מוטציות KRAS, עובדה חשובה בעיקר לאור העובדה שלאחרונה הוכחה יעילות טיפול מותאם כנגד KRAS G12C.
מטרת מחקר זה הייתה לקבוע את הקשר בין מוטציות MUTYH לבין סמנים ביולוגיים בעלי פוטנציאל פעולה וכן את נטל מוטציות הגידול TMB וחתימות גנטיות. החוקרים השתמשו במאגר נתונים גנומי מקיף פאן-סרטני גדול מחולים בעלי פרופיל ריצוף רקמות NGS.
בקרב 2.8% מתוך 229,120 גידולים מוצקים נמצאו שינויים MUTYH 6297) חולים) מתוכם 55% היו germline. לשלושים סוגי גידולים היה שיעור מוטציות MUTYH של 2% או יותר (ציור 1) . בסרטן מעי גס גם מעי דק מצא שיעור של 2.7%.
לסרטן MUTYH לעומת -WT היה נטל מוטציות גבוה משמעותית בגידול ושינויים תכופים יותר ב-KRAS G12C, אך לא ב-KRAS באופן כללי. תוצאות אלה היו מובהקות סטטיסטית במיוחד בסרטן המעי הגס. רמות ביטוי PD-L1 (אימונוהיסטוכימיה) לא היו קשורות למצב שינוי MUTYH.
חתימות מוטציות MUTYH קשורות לרמות גבוהות יותר של הידרופוביות (אשר עשויות לשקף אימונוגניות גבוהה יותר של ניאו-אנטיגנים)
הישרדותם של חולים עם גידולי MUTYH לעומת -WT הייתה דומה.
לסיכום, פרופיל גנומי מקיף מצביע על כך שמספר תכונות של סרטן הנושא מטציה MUTYH עשויות להיות רלבנטיות מבחינה פרמקולוגית. תרופות כגון מעכבי KRAS G12C ומעכבי בקרה חיסונית ראויות למחקר בקרב חולים הסובלים מממאירויות עם מוטציה ב-MUTYH.
מקור:
Umut Disel , Increased KRAS G12C Prevalence, High Tumor Mutational Burden, and Specific Mutational Signatures Are Associated With MUTYH Mutations: A Pan-Cancer Analysis, The Oncologist, 2023;, oyad230, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad230
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות